Z6 - Identifizierung und molekulare Charakterisierung von potentiellen Adipositas-Pharmakotherapien
Projekt Z6 unterstützt den SFB durch die Generierung von computergestützten und experimentellen Informationen zur Struktur und Funktion von Protein, insbesondere im Zusammenhang von (i) dem Verständnis der molekularen Ursachen von Funktion und Fehlfunktion, (ii) strukturbasiertes Wirkstoffdesign, und (iii) der Charakterisierung von pathogenen Mechanismen, die durch Mutationen im Protein hervorgerufen werden. Wir nutzen strukturbiologische Verfahren wie Röntgenkristallstrukturanalyse oder Computersimulationen. Das Ziel dieses neuen Core-Projektes ist es, einen iterativen Kreislauf von Computersimulation, Kristallographie und biochemischer Charakterisierung zu etablieren, um die Konsequenzen genetischer Varianten zu verstehen. Letztendlich kann dieses Verständnis zur Entwicklung effizienter Behandlungsstrategien beitragen.
Doktorand
Felipe Engelberger-Aliaga
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Adresse (Büro):
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Raum Nr. E18, Liebigstr. 27A, 04103 Leipzig
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Tel. (Labor/ Büro):
E-mail:
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Thema des Promotionsprojekts:
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Das Genom jedes Menschen weist eine Vielfalt von genetischen Varianten auf. In jüngster Zeit haben die klinische Relevanz und das mögliche therapeutische Potenzial von verschiedenen genetischen Varianten von Adipokinen wie Leptin, Chemerin, Vaspin und Neuregulin-4 an Aufmerksamkeit gewonnen. Diese genetischen Varianten können eine Störung der Sekretion von Adipokinen verursachen, was mit Fettleibigkeit, ungünstiger Fettverteilung, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes usw. in Verbindung gebracht wird. In diesem Zusammenhang stellen wir folgende Wissenslücken fest: Wie können wir bei einer Reihe von Adipokin-Varianten unbekannter Signifikanz deren Pathogenität vorhersagen und einstufen? Wie wird die Moleküldynamik bestimmter pathogener Varianten durch die Mutationen beeinträchtigt? Können wir eine automatische Methode zur Bewertung von Beeinträchtigungen der Proteindynamik entwickeln?
Unser Ansatz zur Beantwortung dieser Fragestellungen besteht aus folgenden Schritten: Erstens die Bewertung von Adipokin-Varianten im Hochdurchsatzverfahren unter Verwendung einer von uns entwickelten personalisierten Strukturbiologie Pipeline, die Varianten anhand ihres PATHprox-Scores und anderer Kriterien einstuft. Zweitens mit rechenintensiven Techniken wie künstlicher Intelligenz (KI) und Molekulardynamik-Simulationen sagen wir Veränderung im Rezeptorbindungsverhalten voraus. Die in-silico Ergebnisse vergleichen wir mit Erkenntnissen aus in vitro/vivo-Studien. Zur Beantwortung der dritten und letzten Fragestellung wollen wir eine Deep-Learning-Methode entwickeln, um die Auswirkungen von Mutationen in der Proteinsequenz auf die Moleküldynamik zu untersuchen. Wir verwenden künstliche neuronale Netze (z.B. VAMPnets) und andere Methoden zur Dimensionalitätsreduktion wie TICA und XGboost Random Forest, um vorhersagekräftige Features über die dynamische Veränderungen bei pathogenen Proteinvarianten zu erzeugen. |