C8 - Entwicklung von Modulatoren des Chemokine-like Rezeptors und deren Rolle bei Adipositas
Wir konnten kürzlich den Bindungsmodus von Chemerin, einem 14kDa Adipokin, mit dem CMKLR1 Rezeptor identifizieren. Dies gelang durch das computerbasierte Design Tool Rosetta. Der Bindungsmodus basiert auf Ergebnissen, die sich aus Untersuchungen der CMKLR1 Mutagenese, der Substitution der Aminosäuren innerhalb des C-Terminus des Nonapeptids und auf ausgewählten cyclischen Peptid-Agonisten erschließen. Jetzt suchen wir gezielt nach Antagonisten und Modulatoren des CMKLR1, um orthosterische Liganden, allosterische Modulatoren und Bindungsverstärker zu identifizieren. Dies soll durch eine Kombination von Hochdurchsatz-Screening, rationalem Design und Computer-basierter Kombination der Ergebnisse diese Methoden erfolgen.
Abbildung 1: Angenommene Bindungsmodus von Chemerin und CMKLR1. Der C-Terminus von Chemerin (orange) weist eine Struktur auf, die genau in die extrazelluläre Bindungstasche von CMKLR1 passt. Da der Linker zwischen dem C-Terminus und dem Cystatin-Motiv (dunkelgrau) sehr flexibel sein sollte, lässt er eine Vielzahl von möglichen zweiten Bindungsstellen zu.
Fischer TF, Czerniak AS, Weiß T, Zellmann T, Zielke L, Els-Heindl S, Beck-Sickinger AG. Cyclic Derivatives of the Chemerin C-Terminus as Metabolically Stable Agonists at the Chemokine-like Receptor 1 for Cancer Treatment. Cancers (Basel) . 2021 Jul 27;13(15):3788.
Fischer TF, Czerniak AS, Weiß T, Schoeder CT, Wolf P, Seitz O, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Ligand-binding and -scavenging of the chemerin receptor GPR1. Cell Mol Life Sci. 2021 Jul 9.
Sliwoski G, Schubert M, Stichel J, Weaver D, Beck-Sickinger AG, Meiler J. Discovery of Small-Molecule Modulators of the Human Y4 Receptor. PLoS One. 2016; 11:e0157146.
Schubert M, Stichel J, Du Y, Tough IR, Sliwoski G, Meiler J, Cox HM, Weaver CD, Beck-Sickinger AG. Identification and Characterization of the First Selective Y(4) Receptor Positive Allosteric Modulator. J Med Chem. 2017; 60:7605-7612.
*geteilte Erstautorschaft
Doktorandin
Tina Weiß
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Adresse (Büro):
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Brüderstraße 34, 04103 Leipzig Raum 080 |
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Tel.: (Labor/ Büro):
E-mail
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0341 97 36737
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Thema des Promotionsprojekts:
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Allosteric modulation of Chemokine-like receptor 1. The protein chemerin is suggested to mediate the inflammatory aspect of obesity at his main receptor chemokine-like receptor 1 (CMKLR1). Antagonists and negative allosteric modulators bound to the receptor should decrease the inflammatory response in adipose tissue. With the established and well-characterized, stable HEK293_CMKLR1_eYFP-ΔG6qi4myr cell line, we want to identify such high-affinity binding and especially negative allosteric modulators and antagonists of the chemerin system at the CMKLR1 by high throughput and virtual screening.
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