Hepatische Lipidakkumulation in Mausmodellen der Adipositas
Dieses Projekt wurde von 2013 bis 2016 im Rahmen des SFB 1052 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.
Projektbeschreibung der 1. Förderphase:
Adipositas ist oft von Insulinresistenz, Bluthochdruck und Änderungen der Lipidzusammensetzung des Plasmas begleitet, was man auch als "metabolisches Syndrom" bezeichnet. Diese Prozesse haben auch Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel in der Leber. In früheren Arbeiten konnten wir einen genetisch-veränderten Mausstamm etablieren, bei dem sowohl der "Melanocortin-4-Rezeptor" (MC4R) wie auch der "Low-Density Lipoprotein (LDL) Rezeptor" ausgeschaltet sind. Diese Mäuse etwickeln metabolisches Syndrom sowie Hyperlipoproteinämie und weisen ein Lipoprotein-Profil auf, das denen adipöser Patienten ähnelt. Zudem entwickelt dieser Mausstamm innerhalb von 6 Monaten eine Hepatostatose und eine Arteriosklerose. Dies geschieht bereits bei normaler Fütterung ohne dass hohe Menge an Cholesterol im Futter vorhanden sein müssen. Dieses Mausmodell soll deshalb verwendet werden um die Mechanismen, die zu den bekannten Folgeerscheinungen einer Adipositas führen (insbesondere im Hinblick auf den Leber-Lipidstoffwechsel), näher zu untersuchen.
Eine zentrale Frage ist, ob es signifikante Unterschiede im Transkriptom bzw. im Lipidom gibt und wie diese mit den Pathomechanismen der Adipositas-assoziierten Hepatosteatose in Zusammenhang stehen. LDLR- und LDLR/MC4R-defiziente Mäuse (wie auch andere Mausmodelle) sollen deshalb auf Unterschiede in Abhängigkeit von den Fütterungsbedingungen untersucht werden. Das "Profiling" möglicher Veränderungen im hepatischen Transkriptom und dem Lipid-Metabolom wird mittels RNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie (Bestimmung der einzelnen Lipidklassen und der jeweiligen Fettsäurezusammensetzungen) sowie (hochauflösender) NMR-Spektroskopie in Lösung und im Festkörper - zur Bestimmung des Wasseranteils und der Anteile der einzelnen Lipidspezies - erfolgen. Wir erhoffen uns aus diesen Untersuchungen ein verbessertes Verständnis über die Signalwege und die initialen Ereignisse, die schließlich zur Hepatitis und zur Hepatosteatose, sowohl im Mausmodell wie auch beim adipösen Menschen, führen. Wir erwarten insbesondere, dass die verschiedenen analytischen Verfahren und Mausmodelle Aufschluss über die Rolle von Lipidoxidationsprodukten bei der Pathogenese und u.U. die Therapierbarkeit der Hepatosteatose ergeben. Zusätzlich zu den Untersuchungen an Biopsaten wollen wir auch die MR-Tomographie bei hohen Feldstärken (7 Tesla) einsetzen um das Fett- und Lebergewebe unter in vivo-Bedingungen mit hoher räumlicher Auflösung zu untersuchen.
Abbildung 1: Modell für die Entstehung der Fehlfunktion des Fettgewebes.
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PROJEKT TEAM
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Prof. Dr. Torsten Schöneberg |
PD Dr. Jürgen Schiller |
Prof. Dr. Daniel Huster |